html模版上海生科院發現長非編碼RNA對細胞核仁功能的重要調控機制


圖註:SLERT的加工產生以及其與DDX21環、靜電機保養RNA聚合酶Pol I的相互作用機制靜電油煙處理機

5月5日,國際學術期刊《細胞》(Cell)雜志發表瞭中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所陳玲玲研究組關於長非編碼RNA的最新研究成果:SLERT regulates DDX21-rings associated with Pol I transcription,該成果揭示瞭長非編碼RNA SLERT 在細胞核仁功能和RNA聚合酶I (Pol I) 轉錄過程中的重要作用機制。

人體細胞中含有約400個拷貝的核糖體DNA (rDNA) 序列,分佈於五條染色體上,這些含有rDNA序列的區域被稱為核仁組織區 (nucleolar organizing region, NOR)。核仁圍繞NOR形成,是RNA聚合酶I轉錄核糖體RNA (rRNA) 以及rRNA加工的重要場所。rRNA轉錄失調與疾病發生密切關聯。rRNA轉錄不足意味著核糖體生成障礙,這將導致骨髓衰竭性貧血;而rRNA轉錄過多則易引發多種癌癥。由於rDNA序列具有高度重復性,因而這些序列上非常相似的rDNA的差異表達如何實現和相關Pol I轉錄調控機制等仍然未知。

經典的長非編碼RNA和mRNA結構相似,含有5' 端帽子及3' 端多聚腺苷酸尾巴結構,廣泛參與各種重要生命活動的調控。此外,近期陳玲玲研究組和國際上其他研究人員相繼發現哺乳動物細胞內還存在一系列具有特殊結構的長非編碼RNA分子傢族,例如具有靜電機推薦除油煙機小核仁RNA (snoRNA) 特殊結構的lncRNAs和環形RNA等,並具有重要調控功能。

該研究通過前期創建的不含poly(A)尾RNA的全轉錄組測序和分析,發現瞭一條來源於人蛋白編碼基因TBRG4內含子區域的全新lncRNA,其分子兩端含有snoRNA結構,並促進核糖體RNA前體 (pre-rRNA) 的轉錄,因此將之命名為SLERT (snoRNA-ended lncRNA enhances pre-ribosomal RNA transcription)。研究發現,SLERT來自於tbrg4 pre-mRNA的可變剪切,定位於細胞核仁中 (如圖所示)。利用CRISPR/CAS9技術對SLERT進行精確敲除,研究人員發現SLERT的缺失導致瞭Pol I轉錄活性的降低。進一步研究發現,SLERT可以與RNA解旋酶DDX21結合。研究人員通過采用結構照明顯微技術 (Structured Illumination Microscopy, SIM) 對DDX21在細胞核仁中的定位進行瞭詳盡細致的觀察,首次發現瞭DDX21在細胞核仁中圍繞Pol I復合體,形成直徑約為400nm的環狀結構 (如圖所示);有意思的是,這一環狀結構的形成與Pol I轉錄偶聯並抑制Pol轉錄。深入的研究表明,SLERT與DDX21的結合可以改變DDX21的蛋白構象,從而調整瞭DDX21環在細胞核仁中的規則排佈,最終通過解除DDX21環對Pol I的抑制作用來起到正調控Pol I轉錄的功能。值得一提的是,實驗人員還發現SLERT的敲除可以抑制小鼠的體外成瘤作用,該發現也為針對pre-rRNA轉錄的腫瘤靶向治療提供瞭新的靶標。

這一研究首次在人類細胞中發現瞭可以調控Pol I轉錄的長非編碼RNA,並闡釋瞭此RNA與眾不同的功能,拓展瞭長非編碼RNA的作用機制。該研究通過多種實驗手段,闡析瞭rDNA、DDX21環、RNA聚合酶I、SLERT以及pre-rRNA相互的分子機制,揭示瞭DDX21環的大小對於Pol I轉錄的調控機制 (如圖所示) 以及SLERT對DDX21環的控制作用,提出瞭一種通過SLERT-DDX21環對Pol I轉錄調控並進而控制rDNA的差異表達的機制。該工作以嶄新的視角揭示瞭Pol I轉錄的新機制,也為進一步研究核仁結構及功能提供瞭新方向。

該工作在研究員陳玲玲的指導下,主要由生化與細胞所博士研究生邢宇航、姚潤文和張楊共同完成。該研究還得到中科院-馬普計算生物學研究所研究員楊力的大力幫助,以及植物生理生態研究所細胞分析技術平臺、生化與細胞所細胞分析技術平臺和動物實驗技術平臺的大力支持。經費支持來自科技部、基金委和中科院。

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